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    • 专利摘要:
    本發明係關於純化之3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽，及製備該化合物之方法。該化合物之純度為至少90%(w/w)。本發明亦係針對一種醫藥組成物，其包含該經純化化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明進一步係針對一種藉由向有需要個體投予3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療發炎、發炎相關之病症或疼痛之方法。
    公开号:TW201305093A
    申请号:TW100146435
    申请日:2011-12-15
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Laurent Joseph P St
    申请人:Olatec Ind Llc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    用於治療發炎及疼痛的3-甲磺醯基丙腈
    本發明係關於一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及3-甲磺醯基丙腈化合物或其醫藥學上可接受之鹽。化合物純化至純度90%。本發明亦係關於製備該化合物之方法及使用該純化之化合物治療發炎或發炎相關之病症及疼痛的方法。
    發炎為一種過程，微生物或組織損傷藉此過程誘發細胞因子及趨化因子自各種細胞類型釋放，引起血管滲透性增加、內皮受體上調且因此先天及繼承免疫系統之各種細胞之釋放增加，該等細胞進入周圍組織中且明顯產生發炎之經典圖像，亦即紅色、腫脹、發熱及疼痛。
    發炎為活組織歸因於損傷之局部(localized)反應，其可由各種內源及外源因素引起。外源因素包括物理、化學及生物因素。內源因素包括發炎介體、抗原及抗體。內源因素通常在外源損傷影響下產生。發炎反應之後通常為細胞膜之結構及滲透性改變。內源因素，亦即介體、抗原及自身抗原(autogen)定義發炎反應之性質及類型，尤其其在損傷區域中之進程。在組織損傷限於介體形成之情況下，發生急性形式之發炎。若免疫反應亦涉及該過程，經由抗原、抗體及自身抗原之相互作用，將發生長期發炎過程。各種外源性因子(例如感染、損傷、輻射)亦藉由損傷起始生物化學反應之細胞膜從分子水平提供發炎過程之進程。
    結締組織經受恆定密集之壓力及損傷。短期或長期影響(chronic impact)及各種退化疾病之天然進展均會在諸如頸、背、臂、髖、踝及足之關節區域中產生疼痛發炎。此等苦惱常見且通常使人虛弱。
    當前治療係針對發炎之一些或所有致病組分。舉例而言，皮質類固醇具有廣泛活性且NSAIDS更特定言之為抗前列腺素及止痛劑。所有當前治療均具有相對較高之副作用發生率且副作用嚴峻且嚴重。
    對治療發炎、發炎相關之病症及疼痛之組成物及方法存在需要。該組成物應為經濟型組成物且易於製造，且該方法應有效且無明顯副作用。
    本發明亦針對一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及純化之化合物3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。該化合物純化至純度為至少90%(w/w)。
    本發明亦係針對一種治療發炎、發炎相關之病症及疼痛之方法。該方法包含向有需要個體投予3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。包含活性化合物之醫藥組成物可藉由任何接受之投藥模式施予，包括局部(topical)、經口及非經腸(諸如靜脈內、肌肉內、皮下或直腸)投藥。局部(topical)投藥及經口投藥較佳。
    純化之3-甲磺醯基丙腈可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)混合甲硫胺酸、水不互溶有機溶劑及鹵化劑且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應；(b)移除水相且獲得有機溶劑相；及(c)移除有機溶劑以獲得呈油形式或呈固體形式之化合物。
    純化之3-甲磺醯基丙腈亦可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)混合甲硫胺酸、乙酸乙酯及次氯酸鹽水溶液且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應，(b)移除水相且獲得乙酸乙酯相，(c)藉由蒸餾、真空或氮氣沖洗使乙酸乙酯相體積減少至其原始體積之1%至20%，(d)將乙醇添加至(c)之乙酸乙酯中，(e)移除步驟(d)之乙酸乙酯且於乙醇中獲得化合物，(f)減少(e)之乙醇體積以使化合物以固體形式自乙醇中沈澱及/或結晶，及(g)分離該固體。此方法適於大規模生產且產生高純度(至少99%)之化合物。
    定義
    如本文所用，「加合物(adduct)」為兩種或兩種以上不同分子直接加合得到之產物，產生含有所有組分之所有原子之單一反應產物。「加合離子(adduct ion)」由前驅體離子形成且含有彼離子之所有組分原子以及其他原子或分子。通常在質譜儀離子源中形成加合離子。
    如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」為保留母化合物之所需生物活性且不賦予不當毒理學作用之鹽。醫藥學上可接受之鹽形式包括各種結晶多晶型物以及非晶形式之各種鹽。醫藥學上可接受之鹽可由金屬或有機相對離子形成，且包括(但不限於)鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂或鈣鹽；及銨或四烷基銨鹽，亦即NX4 +(其中X為C1-4)。
    如本文所用，「溶劑合物(solvate)」為加成複合物，其中化合物與可接受之共溶劑以某一固定比例組合。共溶劑包括(但不限於)乙酸乙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、十四烷酸異丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、吡啶、二烷及乙醚。
    純化之化合物
    本發明係針對一種純化之化合物3-甲磺醯基丙腈：
    本發明亦係針對3-甲磺醯基丙腈之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
    該化合物之純度較佳為至少85%、90%、95%、97%、98%或99%。
    發明者發現3-甲磺醯基丙腈可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)混合甲硫胺酸、水不互溶有機溶劑及鹵化劑且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應；(b)移除水相且獲得有機溶劑相；及(c)移除有機溶劑以獲得呈油形式或呈固體形式之化合物。
    甲硫胺酸可為L-甲硫胺酸、D-甲硫胺酸或其混合物。
    適用於本發明之鹵化劑包括氟化劑、氯化劑及溴化劑。鹵化劑之實例為次氯酸鹽、氯胺T、氯氣、溴化氫、三溴化磷、五溴化磷及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)。較佳氯化劑為次氯酸鹽(例如次氯酸鈉)。市售漂白劑含有約6%次氯酸鹽，且可用作鹵化劑。
    適用於本發明之水不互溶有機溶劑較佳為極性為約0.1至7.5之半極性或非極性溶劑，諸如乙酸乙酯、己烷、庚烷、二氯甲烷、正丁醇、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯或十四烷酸異丙酯。較佳水不互溶有機溶劑為乙酸乙酯。
    步驟(a)之反應在0℃與周圍溫度，例如0℃與35℃，較佳4℃與30℃且更佳22℃與28℃之間的溫度下進行。反應較佳在例如pH 7.1與pH 14、較佳pH 7.2與pH 9、或pH 7.5與pH 8之間的鹼性條件下進行。
    在一個具體實例中，甲硫胺酸呈固體形式且與水不互溶有機溶劑及鹵化劑水溶液混合。視情況在例如氬氣之惰性氣體下進行混合。
    在一個較佳具體實例中，首先使固體甲硫胺酸與水不互溶有機溶劑混合，且接著將鹵化劑水溶液添加至快速攪拌之懸浮液中。有機溶劑之體積超過水至少約2倍、5倍或10倍。如本申請案中所用，「約」係指所述值之±15%。舉例而言，有機溶劑之體積為水體積之約2至20倍、3至10倍或4至6倍。甲硫胺酸與次氯酸鹽於水中之反應極快且難以控制。過量有機溶劑會減慢反應，且因此反應更受控制且可重現。反應時間視製備規模而定為至少1小時、2小時、4小時、8小時或12小時。反應時間典型地為2小時至24小時、或4小時至16小時、或8小時至16小時。為方便起見，反應通常隔夜進行。
    在一個欠佳具體實例中，將鹵化劑之水溶液添加至甲硫胺酸(呈固體形式或水溶液形式)中且充分混合，且接著立即添加有機溶劑。
    在甲硫胺酸/鹵化劑反應發生之後，反應性產物分配於有機溶劑中。
    步驟(a)之混合可藉由任何機械混合方法進行，例如葉輪攪拌器、剪切混合(sheer mixing)、旋轉混合等。
    在步驟(a)之反應完成之後，使水-有機溶劑混合物沈降。藉由熟習此項技術者已知之任何手段(諸如傾析或吸液)使有機相與水相分離，且獲得含有反應性產物之有機溶劑萃取物。較佳地，在硫酸鈉存在下收集有機相以移除殘餘水。視情況藉由過濾、傾析、離心或熟習此項技術者已知之任何手段移除有機溶劑萃取物中之任何不可溶殘餘物及硫酸鈉。反應性產物在室溫(22℃至28℃)下在有機溶劑中穩定(無明顯氧化或水解)至少1個月，較佳3個月，更佳6個月或1年。
    在典型反應中，使用10 g至200 g甲硫胺酸及200 mL至4L 3%至12%(例如6%)之次氯酸鹽。在典型萃取中，使用約1 L至20 L或20 L以上水不互溶有機溶劑。以上試劑之量可按比例擴大或按比例縮小。
    在一個較佳具體實例中，水不互溶有機溶劑為乙酸乙酯。在移除水相之後，藉由熟習此項技術者已知之任何方手段自產物移除乙酸乙酯溶劑。舉例而言，乙酸乙酯溶劑可藉由蒸發(諸如旋轉蒸發)或在氮氣下乾燥移除。在移除乙酸乙酯溶劑之後，獲得呈油形式或呈固體形式之產物3-甲磺醯基丙腈，將其儲存於密封容器(諸如加蓋小瓶或瓶子)中且在室溫(22℃至28℃)下穩定至少1至3個月。
    在移除乙酸乙酯溶劑之後，藉由輸注質譜分析、HPLC-MS、飛行時間高解析度MS、元素分析、1H NMR、13C NMR及FTIR鑑別固體產物為3-甲磺醯基丙腈。
    在移除乙酸乙酯溶劑之後，油或固體產物3-甲磺醯基丙腈之純度一般為至少80%(w/w)。可藉由製備型層析、(諸如薄層層析、管柱層析及HPLC)、再結晶、溶劑洗滌或其他合適手段進一步純化產物以移除雜質。較佳純化方法包括薄層層析及急驟層析。在純化之後，3-甲磺醯基丙腈之純度為至少約85%、或90%、或93%、或95%、或98%、或99%。純化程序之合成產率一般為15%至40%。
    在本發明之另一個具體實例中，3-甲磺醯基丙腈可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)混合甲硫胺酸、乙酸乙酯及次氯酸鹽水溶液且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應，(b)移除水相且獲得乙酸乙酯相，(c)藉由蒸餾、真空或氮氣沖洗使乙酸乙酯相體積減少至其原始體積之1%至20%(例如5%至10%)，(d)將乙醇添加至(c)之乙酸乙酯中，(e)移除步驟(d)之乙酸乙酯且於乙醇中獲得化合物，(f)減少(e)之乙醇體積使化合物自乙醇溶液中以固體形式沈澱及/或結晶，及(g)分離該固體。固體為非晶形粉末或呈結晶形式。
    在上文方法中，在步驟(c)之後且在步驟(d)之前，視情況藉由適合手段使乙酸乙酯溶液脫水以移除任何殘餘水，例如經硫酸鎂脫水。在步驟(d)中，所添加之乙醇之體積與乙酸乙酯之體積相同或超過乙酸乙酯之體積。舉例而言，乙醇之體積可為乙酸乙酯體積之1至10倍(較佳1至5倍或1至3倍)。將乙醇添加至乙酸乙酯相中且在真空或氮氣沖洗下共沸轉移乙酸乙酯。乙醇之體積藉由真空、氮氣沖洗或蒸餾(步驟(e))減少。在固體自乙醇溶液以固體形式沈澱及/或結晶之後，可藉由真空過濾分離。分離之固體可藉由諸如周圍空氣乾燥或真空乾燥之適合手段乾燥。固體可藉由再結晶、再調成漿/沈澱及/或管柱純化進一步純化，獲得大於98%或99%純度。
    醫藥組成物
    本發明提供醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。對於表面調配物而言，醫藥組成物中活性化合物3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之量一般為約0.01%至20%、或0.05%至20%、或0.1%至20%、或0.2%至15%、或0.5%至10%，或1%至5%(w/w)；對於可注射調配物而言為約0.1%至5%，對於貼片調配物而言為0.1%至5%，對於錠劑調配物而言為約1%至90%，且對於膠囊調配物而言為1%至100%。
    在一個具體實例中，將活性化合物併入可使活性化合物穩定且藉由局部(topical)施用將其傳遞至受影響區域的任何可接受之載劑中，包括乳霜、凝膠、洗液或其他類型懸浮液。在另一個具體實例中，醫藥組成物可呈諸如以下之劑型：錠劑、膠囊、顆粒劑、細粒劑、散劑、糖漿、栓劑、可注射溶液、貼片或其類似物。上文醫藥組成物可藉由習知方法製備。
    作為非活性成分之醫藥學上可接受之載劑可由熟習此項技術者使用習知準則來選擇。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)非水基溶液(non-aqueous based solution)、懸浮液、乳液、微乳液、微胞溶液、凝膠及軟膏。醫藥學上可接受之載劑亦可含有包括(但不限於)以下之成分：生理食鹽水及電解質水溶液；離子及非離子型滲透劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、甘油及右旋糖；pH值調節劑及緩衝劑，諸如氫氧化物鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽；及三乙醇胺；抗氧化劑，諸如亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鹽、硫代亞硫酸鹽(thiosulfite)、抗壞血酸、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、麩胱甘肽、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯之鹽、酸及/或鹼；界面活性劑，諸如卵磷脂、磷脂，包括(但不限於)磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺及磷脂醯基肌醇；泊洛沙姆(poloxamer)及泊洛沙胺(ploxamine)、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯20)、聚醚(諸如聚乙二醇及聚丙二醇)；聚乙烯，諸如聚乙烯醇及聚維酮；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素及其鹽；石油衍生物，諸如礦物油及白凡士林(white petrolatum)；脂肪，諸如羊毛脂、花生油、棕櫚油、大豆油；單、二及三酸甘油酯；丙烯酸之聚合物，諸如羧基聚亞甲基(carboxypolymethylene)凝膠及疏水性改質交聯丙烯酸酯共聚物；多醣，諸如葡聚糖及葡糖胺聚糖，諸如玻尿酸鈉。可使用熟知防腐劑保護該等醫藥學上可接受之載劑免受細菌污染，此等防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、乙二胺四乙酸及其鹽、苄索氯銨、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、硫柳汞及苯乙醇，或可調配成非保護調配物以用於單次使用或多次使用。
    舉例而言，3-甲磺醯基丙腈之錠劑調配物或膠囊調配物可含有無生物活性且不與活性化合物反應之其他賦形劑。錠劑之賦形劑可包括填充劑、黏合劑、潤滑劑及滑動劑、崩解劑、濕潤劑及釋放速率調節劑。黏合劑有助於調配物之粒子黏著且對於錠劑調配物十分重要。黏合劑之實例包括(但不限於)羧甲基纖維素、纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、刺梧桐樹膠(karaya gum)、澱粉、澱粉及黃蓍膠、聚(丙烯酸)及聚乙烯吡咯啶酮。
    舉例而言，3-甲磺醯基丙腈之貼片調配物可包含一些非活性成分，諸如1,3-丁二醇、胺基乙酸二羥化鋁、乙二胺四乙酸二鈉、D-山梨糖醇、明膠、高嶺土、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、聚維酮、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼片調配物亦可含有皮膚滲透性增強劑，諸如乳酸酯(例如乳酸十二烷基酯)或二乙二醇單乙醚。
    包括3-甲磺醯基丙腈之局部(topical)調配物可呈凝膠、乳霜、洗液、液體、乳液、軟膏、噴霧劑、溶液及懸浮液形式。局部(topical)調配物中之非活性成分例如包括(但不限於)乳酸十二烷基酯(潤滑劑/滲透增強劑)、二乙二醇單乙醚(潤滑劑/滲透增強劑)、DMSO(溶解性增強劑)、聚矽氧彈性體(流變/變形調節劑)、辛酸/癸酸三酸甘油酯(潤滑劑)、水楊酸辛酯(octisalate)(潤滑劑/UV過濾劑)、聚矽氧液體(潤滑劑/稀釋劑)、角鯊烯(潤滑劑)、向日葵油(潤滑劑)及二氧化矽(silicone dioxide)(增稠劑)。
    在一個具體實例中，乳酸十二烷基酯(例如約0.1%至10%、或約0.2%至5%、或約0.5%至5%)包括在局部(topical)凝膠調配物內。認為乳酸十二烷基酯對於局部(topical)投藥安全。乳酸十二烷基酯適用於醫藥及化妝品內供人類使用。乳酸十二烷基酯在用於表面調配物中時，會增強化合物之滲透性。乳酸十二烷基酯較佳純化至純度90%，較佳95%；高純度會減少水解劑及氧化劑之存在。另外，調配物中之0.1%至20%或0.5%至10%(w/w)之DMSO提供3-甲磺醯基丙腈之適合溶解性。
    在另一個具體實例中，二乙二醇單乙醚包括在局部(topical)凝膠調配物內。
    使用方法
    發炎為由活化及延續免疫系統之先天及後天組分之活性引起之一種過程及組織病變之一種狀態。細胞與細胞之相互作用中二十碳四烯酸級聯及細胞因子產生及作用為導致發炎之免疫活化及反應之關鍵組分。二十碳四烯酸存在於許多細胞膜中。當二十碳四烯酸自細胞膜裂解時，可產生許多已知類廿烷酸(eicosinoid)，包括前列腺素及白三烯，其為已知促炎性實體。
    申請人已發現3-甲磺醯基丙腈在試管內會抑制促炎性細胞因子自人類周邊血液單核細胞釋放(例如IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4及IFNγ)。申請人已發現3-甲磺醯基丙腈在局部(topically)施於藉由二十碳四烯酸誘發發炎之小鼠耳腫脹模型中時具有消炎作用。申請人已發現含有3-甲磺醯基丙腈之凝膠調配物在大鼠及小種豬中在14天真皮毒性研究中具有良好耐受性。在大鼠及犬中經口全身毒性投予之後僅觀察到輕微生理效應，包括體溫降低、呼吸速率降低、血壓升高及心率增加。該等效應在高於預期人類治療劑量2000倍以上之劑量下觀察到，由此指示化合物對全身治療作用具有良好耐受性。
    本發明係針對一種治療發炎及/或疼痛之方法。活性化合物3-甲磺醯基丙腈可以原樣使用，或可以另外含有醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。該方法包含以下步驟：首先鑑別患發炎及/或疼痛之個體，及向該個體投予有效治療發炎及/或疼痛之量的3-甲磺醯基丙腈。如本文所用，「有效量」為有效藉由改善病理病狀或減輕疾病症狀治療疾病之量。
    在一個具體實例中，該方法會減輕或減緩與發炎相關之症狀。本發明提供一種治療特性在於急性或慢性腫脹、疼痛、赤熱、溫度升高或在一些情況下功能喪失之發炎局部(localized)表現之方法。
    在另一個具體實例中、本發明提供一種與疼痛起因無關之減緩疼痛症狀之方法。可藉由本發明方法治療之通用術語「疼痛」包括創傷性疼痛、神經痛、器官疼痛及與疾病相關之疼痛。創傷性疼痛包括由損傷引起之疼痛、手術後疼痛及發炎性疼痛。神經痛包括神經性及特發性疼痛症候群及與神經病相關之疼痛，諸如糖尿病性神經病變、灼痛、臂叢撕裂、枕神經痛、肌肉纖維疼痛、痛風及其他形式之神經痛。器官疼痛包括眼部、角膜、骨、心臟、皮膚/灼燒、內臟(腎臟、膽囊等)、關節及肌肉疼痛。與疾病相關之疼痛包括與癌症、AIDS、關節炎、疱疹及偏頭痛相關之疼痛。本發明會減少不同嚴重程度之疼痛，亦即輕度、中度及重度疼痛；急性及慢性疼痛。本發明對於治療關節疼痛、肌肉疼痛、腱疼痛及灼燒疼痛(burn pain)有效。
    在較佳具體實例中，本發明適用於治療肌肉骨胳系統中或皮膚上相關之發炎及/或疼痛。高度受神經支配之肌肉骨胳系統及皮膚系統主要能夠展現疼痛。另外，肌肉骨胳系統主要能夠發生組織腫脹，且皮膚主要能夠發生赤熱、腫脹及發熱。在肌肉骨胳及皮膚系統中，通常會放大組織損傷程度，與所得發炎反應不成比例。舉例而言，在皮膚中，僅強有力的衝擊將導致細胞因子、IL-1及TNF釋放。
    本發明提供一種治療與發炎性骨胳或肌肉疾病或病狀相關之發炎及/或疼痛的方法。該方法包含以下步驟：鑑別有需要個體，及向該個體投予有效治療發炎及/或疼痛之量的活性化合物。骨骼或肌肉疾病或病狀包括肌肉骨胳扭傷、肌肉骨胳拉傷(strain)、肌腱病(tendonopathy)、周邊神經根病變、類風濕性關節炎、風濕性多肌痛、幼年型關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、肌腱炎、滑囊炎(諸如常見肱骨外上髁炎(網球肘)、肱骨內上髁炎(投手肘)及大轉子滑囊炎(trochanteric bursitis))、顳骨與下頜關節症候群及肌肉纖維疼痛。
    本發明提供一種治療與發炎性皮膚疾病(諸如皮炎及牛皮癬)相關之發炎及/或疼痛的方法。該方法包含以下步驟：鑑別有需要個體，及向該個體投予有效治療發炎及/或疼痛之量的活性化合物。
    皮膚對環境刺激具有高度反應性，且角質細胞之表皮組分為二十碳四烯酸與IL-1及TNF之促炎性細胞因子之極豐富來源。皮膚樹突狀細胞、郎格罕氏細胞(Langerhans cell)、用於各種淋巴細胞及所有此等細胞進行進一步免疫反應之識別及處理抗原均主要藉由細胞因子經由其特異性細胞表面受體來調節。
    皮炎(亦稱為濕疹)為皮膚之一般炎症。特定皮炎類型包括異位性皮炎、接觸性皮炎、貨幣狀皮炎及光誘發皮炎。
    接觸性皮炎具有兩個類型，非特異性刺激型及抗原特異性過敏型。兩者涉及包括二十碳四烯酸及細胞因子組分之先天及後天免疫系統反應，該等組分藉由由表皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球、嗜伊紅血球及各種T及B淋巴細胞產生之類廿烷酸及/或細胞因子部分起始疾病及經由細胞與細胞通訊傳播疾病。
    異位性皮炎最終為一種特異性Th2淋巴細胞介導之疾病。異位性皮炎之起始劑為刺激表皮角質細胞，釋放二十碳四烯酸及細胞因子。確定諸如前列腺素抑制劑及細胞因子抑制劑(諸如環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)及各種特異性細胞因子受體單株抗體)之類廿烷酸抑制劑會減輕異位性皮炎之症狀。
    目前認為牛皮癬藉由某一類對表皮之損傷或微生物刺激起始，此舉引起二十碳四烯酸及細胞因子釋放且起始及傳播引起疾病之不當免疫反應。已表明，藉由各種類廿烷酸及細胞因子抑制劑(諸如前列腺素抑制劑及環孢靈)及針對細胞因子之特異性細胞表面受體之更新穎單株抗體抑制此等改變會改善疾病。
    有效抑制二十碳四烯酸誘發之發炎且抑制促炎性細胞因子釋放之3-甲磺醯基丙腈可有效治療與牛皮癬及皮炎(特定言之接觸性皮炎及異位性皮炎)相關之發炎及/或疼痛。
    本發明之醫藥組成物可藉由局部(local)投藥及全身投藥施用。局部(local)投藥包括局部(topical)投藥。全身投藥包括經口、非經腸(諸如靜脈內、肌肉內、皮下或直腸)及其他全身投藥途徑。在全身投藥中，活性化合物首先達到血漿，且接著分佈至目標組織中。局部(topical)投藥及經口投藥為本發明之較佳投藥途徑。
    組成物給藥可基於損傷程度及各患者之個別反應而改變。對於全身投藥而言，所傳遞之活性化合物之血漿濃度可改變；但一般為1×10-10至1×10-4莫耳/公升，且較佳為1×10-8至1×10-5莫耳/公升。
    在一個具體實例中，將組成物局部(topically)施於受影響區域且擦入其中。視醫學問題及疾病病理為慢性或急性而定，局部(topically)施用組成物至少1天1次或2次，或每天3至4次。一般而言，局部(topical)組成物包含約0.01%至20%、或0.05%至20%、或0.1%至20%、或0.2%至15%、0.5%至10%、或1%至5%(w/w)之活性化合物。舉例而言，局部(topical)組成物包含約1%或5%(w/w)之活性化合物。視受影響區域之尺寸而定，將每劑量0.2 mL至85 mL，典型地0.2 mL至10 mL局部(topical)組成物施於個體。活性化合物穿過皮膚且傳遞至不適部位。
    在一個具體實例中，醫藥組成物經口投予個體。經口投藥之劑量一般為每天1 mg/kg至50 mg/kg，且較佳為1 mg/kg至5 mg/kg。
    在一個具體實例中，醫藥組成物皮下投予個體。皮下投藥之劑量一般為每天0.3 mg/kg至20 mg/kg，且較佳為0.3 mg/kg至3 mg/kg。
    熟習此項技術者認識到多種傳遞機械裝置亦適用於本發明。
    本發明適用於治療哺乳動物個體，諸如人類，馬及犬。本發明尤其適用於治療人類。
    以下實施例進一步說明本發明。此等實施例僅意欲說明本發明且不認為會限制本發明。
    實施例
    實施例1.製備產物(起始材料15 g)
    將DL甲硫胺酸(約15 g，100 mmol)稱重至2 L反應燒瓶中。將1.5 L試劑級乙酸乙酯添加至該燒瓶中且經由機械手段快速攪拌。向懸浮液中添加310 mL 漂白劑(約6%次氯酸鈉)。燒瓶加蓋且在室溫下持續攪拌約18小時。
    將混合物轉移至分液漏斗中，排出下層水相。有機層經硫酸鈉脫水以移除水，且接著過濾且用225 mL乙酸乙酯洗滌。
    將有機相添加至2 L錐形瓶中且藉由氮氣沖洗濃縮至體積為約230 mL。將其轉移至具有5 mL乙酸乙酯沖洗液之0.5 L錐形瓶中且進一步藉由氮氣沖洗濃縮成奶白色粉末且進行分析。確定此材料為3-甲磺醯基丙腈鈉加合物，純度為97%(參見實施例3)。
    實施例2.製備產物(起始材料109 g)
    將DL-甲硫胺酸(約109 g，716 mmol)稱重至含有10.9 L試劑級乙酸乙酯之20 L反應器中，且向快速攪拌懸浮液中添加2200 mL(2420 g)漂白劑(1951 mmol)。反應器加蓋且在室溫下持續攪拌18小時。
    停止攪拌且使混合物沈降30分鐘。排出下層水層。有機層經硫酸鎂脫水，且過濾且再用約2 L乙酸乙酯洗滌，由此產生約13 L有機相。
    在30毫巴、22℃之浴溫及-4℃之冷凝器溫度下將有機相增量添加至6 L旋轉蒸發器中，直至其濃縮至初始體積之約5%(約0.65 L)。添加等體積之乙醇(絕對乙醇，200酒度(Proof)，99.5%，ACS Reagent)且藉由增量添加乙醇維持坩堝體積(約1.3 L)來共沸轉移乙酸乙酯，由此使得在乙醇中沈澱出白色固體。過濾所得漿料，用乙醇洗滌且脫水；收集固體為18.3 g 92%之純材料(第1批)。冷藏濾液隔夜，由此使得形成其他固體沈澱；藉由真空過濾收集固體沈澱，用乙醇洗滌且脫水，產生4.2 g(第2批)，純度為96%。
    在具有250 mL乙醇之500 mL圓底燒瓶中組合第一批及第二批，加熱至55℃至60℃且緩慢冷卻至5℃±3℃。在兩小時老化完成之後，過濾產物漿料，用冷乙醇洗滌，且真空脫水，由此產生21.3 g呈固體形式之99.7%之純材料。
    藉由實施例3中所述之HPLC-MS方法確定材料(3-甲磺醯基丙腈鈉加合物)純度及身分。
    實施例3.鑑別產物為3-甲磺醯基丙腈
    藉由輸注質譜分析、HPLC-MS、Pos模式、飛行時間高解析度MS、元素分析、1H及13C NMR及FTIR分析實施例1之分離產物。
    1.　HPLC-MS
    HPLC-MS儀器參數列於以下表1中。
    收集75至500 AMU(原子質量單位)之總離子光譜。
    總離子層析圖(圖1)表明測試樣品基於總曲線下面積之純度為96.76%(在12.3分鐘處)。圖2為來自圖1之12.3分鐘峰之質譜。圖2描述信號強度相對於質荷比(直接與分子量有關)之曲線。圖2描述主要分離離子為156.1 AMU且小離子為134.1，其與分子量(M)為133.1之產物3-甲磺醯基丙腈一致，藉由質譜分析如M+1(M+質子，134.1)及M+23(M+Na，156.1，鈉加合物)所分析。
    2.　TOF高解析度MS
    TOF高解析度MS儀器參數列於表2中。
    12.3分鐘處之飛行時間(TOF)高解析度HPLC-MS層析峰在其光譜中含有156.0078 m/z下之離子。12.3分鐘處層析峰光譜中156.0078 m/z下所觀測到之離子可能為鈉加合物。鈉加合物之元素組成為C4H7NO2S+Na，誤差為10.9 ppm。高解析度TOF數據支持HPLC ES-MS數據，實施例1之測試樣品為3-甲磺醯基丙腈，分子量為133 AMU。
    3.元素分析
    產生元素組成為36.385% C、5.560% H、10.304% N、25.14% S之元素分析數據提供化合物元素組成為C4H7NO2S的支持數據。
    4.　1HNMR
    1H NMR儀器參數列於表3中。
    藉由Spectral Data Services公司，在CD3OD溶液中在400 MHz下獲取1H NMR光譜(圖1D)。如表4中所示，1H NMR光譜包含三種不連續且可積信號。
    亦存在集中於3.307 ppm之特徵CD3OD多重峰及以下較小雜質峰值：約1.1 ppm(RIV=0.11)；約2.1 ppm(RIV=0.16)；約4.2 ppm(RIV=0.08)；約4.6 ppm(RIV=0.02)；4.79 ppm(RIV=0.08)。
    1H NMR光譜指示如下所示通式結構，其包括：(a)鄰近亞甲基，各基團連接至獨特吸電子基團/雜原子，(b)分離之甲基，其連接至吸電子基團/雜原子：
    X及Y為吸電子基團/雜原子。
    5.　C13NMR
    C13NMR參數列於以下表5中。
    藉由Spectral Data Services公司，在CD3OD溶液中在100MHz下獲取13C NMR光譜。如表6中所示，13C NMR光譜包含四個不連續可積信號。
    13C NMR光譜指示四種獨特類型之碳原子。只有當結構1中之X或Y為碳時，數據才會確證1H NMR數據。118 ppm處之線為氰基之特徵，亦即Y=CN。剩餘兩個信號表明碳連接至除氧外之雜原子，且因為該化合物係由甲硫胺酸為起始材料之化學反應獲得，所以原子X為硫是合理的，從而產生以下結構：
    考慮到所用化學反應(用過量呈漂白劑水溶液形式之次氯酸鈉處理甲硫胺酸)，S-氧化作用不可避免，從而產生以下結構：
    所獲取之質譜顯示m/z 156處之顯著離子及m/z 134處之較少離子。後一種離子與正離子模式中所獲取之結構C之母離子一致，亦即M+1，而前一種離子可為鈉離子加合物(M+23)。結構C之其他支持已由高解析度質譜分析提供，由此得到精確質量156.0078，其與C4H7NaNO2S之分子式一致。因此，質子及碳13 NMR光譜為3-甲磺醯基丙腈之結構的支持。
    6.傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)
    傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)儀器參數列於以下表7中。
    FTIR數據(圖1F)描述與腈官能基存在之情況一致之光譜，具有2255.7 cm-1處之N≡c伸展及1129.5及1276.5處之強帶，與存在之情況一致。所得光譜為3-甲磺醯基丙腈之結構的支持。
    實施例4.凝膠調配物1
    表8例示一種含有3-甲磺醯基丙腈之凝膠調配物。
    實施例5.凝膠調配物2
    表9例示另一含有3-甲磺醯基丙腈之凝膠調配物。
    實施例6.　3-甲磺醯基丙腈之消炎及止痛活性(預示性實施例)
    製備根據實施例5之凝膠調配物形式之純化3-甲磺醯基丙腈(MSPN，根據實施例2製備)。測試材料：在大鼠角叉菜膠誘發之爪發炎模型中評價MSPN凝膠調配物(1%至5%)、吲哚美辛(indomethacin)(陽性對照)及媒劑(無活性化合物之凝膠調配物)之消炎及止痛活性。
    實驗中使用大鼠。將角叉菜膠(0.1 mL 1%懸浮液)皮下注射至左後爪中以誘發發炎。在投予角叉菜膠之後1.5、2.5及3.5小時，將體積為0.05、0.1、0.15或2.0 mL之MSPN(1%至5%)或媒劑凝膠局部(topically)施予爪。在投予角叉菜膠之前1小時，經口提供5 mg/kg之吲哚美辛。使用體積描計器量測爪體積來確定發炎程度(水腫或腫脹)。使用von Frey細絲法量測爪對機械刺激起反應之縮回來確定痛覺缺失。在投予角叉菜膠之後4小時量測發炎及痛覺缺失。預期MSPN具有消炎及/或止痛特性，分別如與媒劑對照組相比(t檢驗，p<0.05)爪體積明顯減小及/或引發爪縮回所需之機械壓力明顯增加所量測。
    實施例7. 3-甲磺醯基丙腈之止痛活性(預示性實施例)
    製備根據實施例5之凝膠調配物形式之純化3-甲磺醯基丙腈(MSPN，根據實施例2製備)。測試材料：在大鼠熱板模型中評價MSPN凝膠調配物(1%至5%)、嗎啡鹼(morphine)(陽性對照)及媒劑(無活性化合物之凝膠調配物)之止痛活性。
    實驗中使用大鼠。將體積為0.05、0.1、0.15或2.0 mL之MSPN(1%至5%)或媒劑凝膠局部(topically)施予爪。一小時之後，將大鼠置於55℃熱板上，且量測舔爪時間。在熱板測試之前1小時，經口提供30 mg/kg之陽性對照嗎啡鹼。預期MSPN具有止痛特性，如與媒劑對照組(t檢驗，p<0.05)相比舔吮時間明顯增加所量測。
    實施例8.　治療膝蓋痛(預示性實施例)
    目的：為研究在暫時停止標準NSAJD治療之後呈凝膠調配物之3-甲磺醯基丙腈在患有與骨關節炎相關之輕度至中度膝蓋痛之患者中之功效。
    調配物：此實施例中使用含有1%及5%3-甲磺醯基丙腈之調配物(實施例5)。安慰劑含有無活性化合物之相同凝膠。
    方法：隨機雙盲安慰劑對照平行治療多中心2期臨床活性研究。
    藉由穩定劑量之標準NSAID治療控制患有膝蓋疼痛性骨關節炎之患者至少2個月，中止使用NSAID歷時7天清除期。接著將患者按1:1:1比率隨機分佈(1%活性凝膠、5%活性凝膠、安慰劑)。登記總計至多150個患者且治療7天，在第8、10、14及21天進行追蹤。
    將活性凝膠或安慰劑施予受影響膝蓋，在蘇醒時每4至6小時施予1次，每天3次歷時7天，總計提供21次治療。
    治療患者7天且再追蹤14天。NSAID可在第10天隨訪之後重新開始。
    評估準則：
    安全性：
    ‧整個研究中之不良事件(AE)。
    ‧登記(-7天，NSAID清除期起始)、基線(第1天，治療起始)、第10天及第21天之身體檢查。
    ‧登記(-7天，NSATD清除期起始)、基線(第1天，治療起始)、第2、4、8、10、14及21天之生命徵象。
    ‧基線(第1天)、第8天及第14天之臨床實驗室量測。
    臨床活性：
    主要臨床活性參數為如VAS及Western Ontario and McMaster University(WOMAC)量表所定量之施用部位之疼痛量測。記錄治療對膝蓋腫脹、觸痛及發炎之作用，亦記錄治療後疼痛減少或消除之時間。
    研究終點：
    主要臨床活性終點為：
    ‧基線(第1天)至第8天之WOMAC功能性失能指數變化：
    -疼痛(等級0至20)。
    -僵硬(等級0至8)。
    -生理功能(等級0至68)。
    次要臨床活性終點為：
    ‧基線(第1天)至第8天之VAS疼痛等級(1至100)變化。
    ‧第2天及第3天VAS疼痛等級一天內之變化，如每天基線(處理前1)至處理後30分鐘2之變化所量測。
    ‧研究者評估基線(第1天)與第1天第一次施用之後30分鐘及60分鐘之間的腫脹、觸痛及發炎之變化。
    ‧研究者評估基線(第1天)與第8天之間的腫脹、觸痛及發炎之變化。
    ‧每次局部(topical)施用活性凝膠或安慰劑凝膠後，疼痛減少或消除之時間。
    ‧使用救助藥物(APAP)。
    實施例9.抑制細胞因子活性
    測試3-甲磺醯基丙腈(MSPN，根據實施例2製備)對試管內細胞因子自人類周邊血液單核細胞(PBMC)釋放之作用。藉由PBMC分泌細胞因子在發炎反應中起重要作用。
    將162 μM(22 μg/mL)之MSPN一式兩份添加至新鮮人類PBMC之培養物中。一小時之後，使用有絲分裂原脂多醣及伴刀豆球蛋白A(ConA)刺激PBMC分泌細胞因子。使用50 pg/mL之脂多醣刺激介白素IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子TNFα之釋放。使用20 μg/mL ConA刺激IL-4釋放且使用5 μg/mL ConA刺激干擾素IFNγ。皮質類固醇地塞米松(corticosteroid dexamethasone)(100 nM)用作陽性對照。在培育24小時之後，使用Luminex Bead套組分析上清液之細胞因子。22 μg/mL之MSPN分別抑制IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4及IFNγ釋放95%、98%、98%、7%及21%。地塞米松分別抑制IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4及IFNγ釋放24%、60%、42%、93%及87%。
    結果表明MSPN對發炎過程中所涉及之細胞因子具有明顯抑制作用。
    實施例10. 3-甲磺醯基丙腈在小鼠中之消炎活性
    將純化之3-甲磺醯基丙腈(MSPN，根據實施例2製備)溶解於媒劑(乙醇/丙酮1:1)中達5%(w/v)。評價活性化合物、吲哚美辛(於媒劑中之陽性對照)及媒劑在小鼠之局部(topical)二十碳四烯酸誘發耳腫脹模型中之消炎活性。
    此實驗中使用稱重為22±2 g之雄性ICR來源小鼠。各組(活性化合物、陽性對照及媒劑)使用5隻小鼠。在使用之前將所有動物均維持於12小時光/暗循環之控制溫度(22℃至24℃)及濕度(60%至70%)環境中至少一週。
    將二十碳四烯酸(2 mg，於20 μL丙酮中)局部(topically)施予誘發發炎之測試動物右耳之前表面及後表面上。在二十碳四烯酸攻擊之前30分鐘及之後15分鐘各施予含MSPN之媒劑(20 μL)、含吲哚美辛(0.3 mg)之媒劑及媒劑(20 μL)。在二十碳四烯酸誘發耳水腫之後90分鐘，量測右耳及左耳之厚度且計算差值作為右耳發炎之指示。明顯活性定義為二十碳四烯酸誘發之耳腫脹相對於媒劑處理組減輕(抑制)30%。
    MSPN與吲哚美辛在90分鐘時皆使二十碳四烯酸誘發之耳腫脹相對於媒劑處理組(丙酮：乙醇/1:1)明顯減輕(分別為31%及60%)。亦確定MSPN處理小鼠與媒劑處理小鼠之間的差異為統計上顯著的(藉由t檢驗所確定之p值<0.05)。
    實施例11.全身投予MSPN調配物
    進行此研究以確定藉由經口及皮下途徑投予大鼠MSPN之後的全身(血漿)暴露。
    於水中製備MSPN物質用於經口投予，且於生理食鹽水中製備用於皮下投予。在研究中使用稱重為282 g至295 g之大鼠。藉由經口與皮下途徑提供雄性大鼠(n=2)50、160或500 mg/kg之單次劑量。藉由經口與皮下途徑僅給藥雌性大鼠(n=2)500 mg/kg。在0.25、1、2、3、4、6、12、24及48小時時自各大鼠抽取血液且藉由LC/MS/MS量測MSPN濃度。
    對於雄性而言，在經口給藥50、160或500 mg/kg之後所量測到之平均最大血漿濃度(Cmax)分別為160、560及12,000 μg/mL；且在皮下給藥之後分別為160、760及3300 μg/mL。對於雌性而言，在口服給藥500 mg/kg之後平均Cmax為3800 μg/mL，且在皮下給藥500 mg/kg之後為9500 μg/mL。兩種途徑之半衰期類似，且對於兩種性別而言，在8至15小時之範圍內。
    以上結果表明在經口及皮下途徑之後MSPN有顯著生物可用性。
    實施例12.治療源自人類韌帶、腱、肌肉、關節、骨及筋膜之疼痛及/或發炎
    材料：
    為各患者提供含有5% 3-甲磺醯基丙腈之凝膠調配物(參見實施例5)。
    治療膝蓋
    患者A為73歲男性，其右膝蓋有長期損害病史且有過3次手術。滑雪2天之後，患者之右膝蓋腫脹且疼痛。沿膝蓋右外側延伸之腱中存在特定不適。在膝蓋骨底部下面亦存在明顯觸痛。膝蓋之圓周為167/8吋。
    患者A在右膝蓋上施用5%凝膠調配物兩次，相隔7小時。第二次施用之後三小時，膝蓋上無顯而易見之腫脹且膝蓋骨下已無疼痛。僅外側韌帶上仍留有輕微不適。治療之後膝蓋之圓周為163/8吋，減少1/2吋。
    治療手指
    患者A之左手手指，尤其中指亦有長期關節炎病史。患者A中指感覺到顯而易見的腫脹、不適及困擾性僵硬，且手指不能彎曲超過45°。中指關節之圓周為3 5/16吋。
    患者A在中指上施用5%凝膠調配物一次。治療後約9小時，患者注意到手指僵硬減輕且不會留有不適。患者A中指能夠完全彎曲形成握緊的拳頭。治療之後中指關節之圓周為2 15/16吋，減少3/8吋。
    治療頸部
    患者B為74歲之女性，其在15年前植入神經刺激器且在頸部進行神經減壓手術。15年來，患者B無疼痛。在2011年中，與15年前相同之疼痛復發。患者B施用5%凝膠調配物治療一次。在其充分擦入之後，接著在頸部施加加熱板約1小時。患者B記錄在下一次施用之前疼痛及不適減輕若干小時。患者B每天重複此治療3次歷時2天且每次記錄其疼痛減輕。
    患者C為88歲男性。患者C在揮動6磅室內訓練高爾夫球棒之後下頸部後側肌肉拉傷。三小時後疼痛難忍。患者C施用5%凝膠調配物；彼時患者C按1至10之等級記錄疼痛為10(10為最差)。在接下來的4小時期間疼痛仍強烈；患者C記錄在此期間，疼痛等級僅下降至8。接著第二次施用5%凝膠調配物，且在接下來的6小時結束時，患者C稱疼痛等級下降至4。接著第三次施用5%凝膠調配物。4小時後，患者C記錄疼痛等級下降至1且接下來保持於此等級6小時，此時進行第四次且最後一次施用。在接下來的六小時內，所有疼痛均消除。
    患者D為59歲男性。在約30哩自行車騎行之後，患者D頸部之關節炎病狀惡化且下頸部後側之肌肉拉傷加重。在僅一次施用擦入5%凝膠調配物之後，患者D在1小時內即感覺疼痛及僵硬較大減輕。
    治療肩膀
    患者E為58歲男性。患者E發生且經歷由玩高爾夫球產生之肩旋轉肌袖(rotator cuff)下及二頭肌中之左肩膀痛七天。患者E繼續玩高爾夫球且其損傷不能治癒。患者E施用5%凝膠調配物每天兩次歷時隨後之3天，同時繼續玩高爾夫球。患者E感覺在每次施用5%凝膠調配物之後疼痛立即減輕，且在3天之後所有疼痛及發炎均消除。
    治療手及手指
    患者F為74歲男性。患者F在玩高爾夫球時拇指韌帶拉傷。患者F感覺極度疼痛且在拇指上觀察到可見腫脹。在高爾夫球比賽之後，患者F立即向其拇指之患病區域施用5%凝膠調配物。在4小時內，疼痛顯著減輕且拇指之動作範圍改善。4小時之後睡覺之前，患者F又施用一次治療且疼痛及腫脹持續減輕。次日早晨，疼痛完全消除且腫脹消除。
    患者G為72歲男性，其手指慢性關節炎突發。患者G之右拇指關節炎突發。無顯而易見的腫脹，但存在彌漫整個拇指之強烈酸痛。疼痛十分嚴重，使其不能使用右手。患者G在其整個右拇指上施用1次5%凝膠調配物，且按摩約5分鐘。在6小時之後，所有疼痛均消除。
    治療手腕
    患者F手腕亦遭受慢性疼痛及發炎，亦稱為痛風樣症狀。當患者F感覺手腕疼痛及發炎時，在手腕上施用5%凝膠調配物，每6小時施用1次，1天3次，歷時2天。在第一次施用之後1小時患者F感覺減輕，且在2天結束時疼痛及不適消除。患者F進行此治療若干次。
    治療腳踝
    患者F之右踝進一步遭受阿基里氏肌腱炎(achilles tendonitis)之慢性病狀。當其腳踝突發病時，通常要花費10天至兩週之『週期』以恢復正常。當患者在腳踝上施用5%凝膠調配物1天3次歷時2天時，恢復正常之『週期』時間減少了一半天數。
    治療胸部
    患者H為55歲女性，其患有肋軟骨炎之慢性病狀。當患者H突發病時，其在胸骨區域經歷劇烈刺痛樣疼痛及觸痛。疼痛使其虛弱好幾天。在疼痛發作之情況下，患者H在患病區域施用5%凝膠調配物，每6小時施用1次，歷時2至4天。在第一次施用2小時內，疼痛實質上減輕。在治療24小時(3次施用)之後，患者H之虛弱感覺及觸摸疼痛消除。隱痛持續至第二天施用。在重複施用之情況下，隱痛消除且患者H停止治療。
    治療筋膜
    患者I為85歲女性，其右腳患有足底筋膜炎之慢性病狀。當其經歷疼痛發作時，患者I在其足底施用5%凝膠調配物且按摩約5分鐘。患者I典型地在晚上睡覺前且在一天中其腳不用力好幾個小時期間進行一次此治療。治療後3小時，患者感覺疼痛開始減輕。在治療之24小時內，疼痛消除。
    本發明及其製造及使用方式及方法目前以該等完備、明確、簡明及精確術語進行描述，以便使任何熟習本發明所屬技術者能夠實施及使用。應瞭解，上文描述本發明之較佳具體實例且可在不背離如申請專利範圍所述本發明範疇之情況下對其進行修改。為特定指出且明確主張視為本發明之標的物，以下申請專利範圍總結本發明。
    圖1展示實施例1產物之總離子光譜(HPLC-TIC)。
    圖2展示實施例1產物之質譜分析結果(HPLC-MS)。
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及經純化化合物3-甲磺醯基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中該化合物之純度為至少90%(w/w)。
    [2] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物之純度為至少95%(w/w)。
    [3] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其呈局部(topical)施用形式，且該化合物之含量為約0.5%至10%(w/w)。
    [4] 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其呈以下形式：凝膠、乳霜、洗液、液體、乳液、軟膏、噴霧劑、溶液或懸浮液。
    [5] 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其進一步包含二甘醇單乙醚。
    [6] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其呈以下形式：錠劑、膠囊、顆粒劑、細粒劑、粉末、糖漿、栓劑或可注射溶液。
    [7] 一種治療發炎之方法，其包含以下步驟：鑑別患發炎之個體，及向該個體投予有效治療發炎之量的如申請專利範圍第1項之醫藥組成物。
    [8] 如申請專利範圍第7項之方法，其中該方法會減輕或減緩特性在於急性或慢性腫脹、疼痛或赤熱之發炎局部(localized)表現之症狀。
    [9] 如申請專利範圍第7項之方法，其中該醫藥組成物藉由局部(local)投藥或全身性投藥來投予。
    [10] 如申請專利範圍第9項之方法，其中該醫藥組成物藉由局部(topical)投藥投予。
    [11] 一種治療疼痛之方法，其包含以下步驟：鑑別患疼痛之個體，及向該個體投予有效治療疼痛之量的如申請專利範圍第1項之醫藥組成物。
    [12] 一種治療與發炎性骨骼或肌肉疾病或病狀相關之發炎及/或疼痛的方法，該方法包含以下步驟：鑑別有需要個體，及向該個體投予有效治療該發炎及/或疼痛之量的如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該骨骼或肌肉疾病或病狀係選自由以下組成之群：肌肉骨胳扭傷、肌肉骨胳拉傷(strain)、肌腱病(tendonopathy)、周邊神經根病變、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、肌腱炎、滑囊炎、顳骨與下頜關節症候群及肌肉纖維疼痛。
    [13] 一種治療與關節、韌帶、腱、骨、肌肉或筋膜相關之發炎及/或疼痛之方法，該方法包含以下步驟：鑑別有需要個體，及向該個體投予有效治療該與關節、韌帶、腱、骨、肌肉或筋膜相關之發炎及/或疼痛之量的如申請專利範圍第1項之醫藥組成物。
    [14] 一種治療與發炎性皮膚疾病或病症相關之發炎及/或疼痛的方法，該方法包含以下步驟：鑑別有需要個體，及向該個體投予有效治療該發炎及/或疼痛之量的如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該發炎性皮膚疾病或病症為皮炎或牛皮癬。
    [15] 如申請專利範圍第14項之方法，其中該皮炎為異位性皮炎或接觸性皮炎。
    [16] 如申請專利範圍第14項之方法，其中該醫藥組成物藉由局部(topical)投藥投予。
    [17] 一種製備3-甲磺醯基丙腈之方法，該方法包含以下步驟：(a)混合甲硫胺酸、鹵化劑及選自由乙酸乙酯、己烷、庚烷、二氯甲烷及脂肪酸酯組成之群的水不互溶有機溶劑，且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應；(b)移除該水相且獲得有機溶劑相；及(c)移除該有機溶劑以獲得呈油形式或呈固體形式之如申請專利範圍第1項之化合物。
    [18] 如申請專利範圍第16項之方法，其中該鹵化劑為次氯酸鹽。
    [19] 一種製備3-甲磺醯基丙腈之方法，該方法包含以下步驟：(a)混合甲硫胺酸、乙酸乙酯及次氯酸鹽水溶液，且在0℃與35℃之間的溫度下反應至少12小時；(b)移除該水相且獲得乙酸乙酯相；及(c)移除乙酸乙酯以獲得呈油形式或呈固體形式之如申請專利範圍第1項之化合物。
    [20] 一種製備3-甲磺醯基丙腈之方法，該方法包含以下步驟：(a)混合甲硫胺酸、乙酸乙酯及次氯酸鹽水溶液，且在0℃與35℃之間的溫度下進行反應，(b)移除該水相且獲得乙酸乙酯相，(c)藉由蒸餾、真空或氮氣沖洗使該乙酸乙酯相體積減少至其原始體積之1%至20%，(d)將乙醇添加至(c)之該乙酸乙酯中，(e)移除步驟(d)之該乙酸乙酯且於該乙醇中獲得如申請專利範圍第1項之化合物，(f)減少(e)之該乙醇體積以使該化合物以固體形式自該乙醇中沈澱及/或結晶，及(g)分離該固體。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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